【行业动态】多能干细胞遗传物质稳定性调控研究取得新进展

　　干细胞在再生医学中的应用前景十分巨大，遗传物质的稳定是其安全应用的前提。和分化细胞相比，干细胞的细胞周期短，DNA复制频繁，且细胞周期中G1期十分短暂，并缺少G1细胞周期检查点，这些特征使干细胞在DNA复制中面临巨大的复制压力。复制压力是内源性DNA损伤和基因组不稳定的主要来源，有效处理复制压力是细胞维持遗传物质稳定性的重要途径。目前，干细胞如何有效处理复制压力尚不清楚。

有实验小组研究了多能干细胞对DNA复制压力的处理能力及分子机制。通过系统比较小鼠胚胎干细胞和不同类型快速分裂的分化细胞，发现多能干细胞具有高效的复制压力处理能力，能有效重启受阻复制叉，并找到了调控复制叉高效重启的干细胞特有蛋白复合体Filia-Floped，阐述了其作用机制。

具体讲，Filia和Floped形成蛋白复合体，常态性结合在复制叉上。当复制叉受阻时，Filia-Floped蛋白复合物大量聚集到受阻复制叉上，并在蛋白激酶ATR（调控复制压力反应的核心激酶）的调控下，Filia的第151位丝氨酸发生磷酸化，使Filia-Floped复合体形成有功能的脚手架。该脚手架进而通过两条独立的途径高效调控复制叉重启。

一方面，脚手架蛋白招募E3泛素化酶Trim25到受阻复制叉上，Trim25通过催化其底物Blm（促进复制叉重启的关键解旋酶）发生泛素化修饰，从而招募大量的Blm到受阻复制叉上调控复制叉重启；另一方面，脚手架蛋白能通过一种机制高效激活ATR激酶活性调控复制叉重启。因此，多能干细胞通过在复制叉上增添Filia-Floped脚手架，它以类似海绵的作用，迅速汲取大量的复制叉维护和修复因子到受阻复制叉上，从而高效维持复制叉稳定和重启。